Comprehensive Tumor Profiling

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Die Tumormutationslast („tumor mutational burden“, TMB) beschreibt die Anzahl der Genmutationen, die im Tumor, aber nicht im gesunden Gewebe einer erkrankten Person auftreten. Bei diesen Mutationen handelt es sich also um kodierende, somatische Mutationen. Die Tumormutationslast ist definiert als Mutationen pro Megabase (mut/Mb). Sie ist nicht zu verwechseln mit der Varianten-Allel-Häufigkeit, die lediglich die Häufigkeit eines Allels angibt. Im Gegensatz dazu ist die Tumormutationslast die Gesamtmenge der Mutationen pro Megabase in einer Probe. Je nach Tumorentität variiert diese Mutationslast: Einige Tumore weisen keine hohen Mutationsraten auf, wie z. B. das Ewing-Sarkom oder die akute myeloische Leukämie. Andere Krebsarten, wie Melanome oder Plattenepithelkarzinome der Lunge, weisen eine hohe Mutationslast des Tumors auf. Anhand der Tumormutationslast kann der Tumor also als niedrig, mittel oder hoch mutiert eingestuft werden. Die Tumormutationslast ist ein vielversprechender prädiktiver und immuntherapeutischer Biomarker, zum Beispiel für die Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie. Eine solche Immuntherapie ist bei Patientinnen und Patienten mit einer hohen Tumormutationslast besonders wirksam. Eine höhere Anzahl tumorspezifischer Mutationen führt zu einer höheren Anzahl veränderter Proteine, so genannter Neoantigene. Diese Neoantigene unterscheiden sich von den gesunden Proteinen, was zu einer stärkeren Differenzierung des Tumorgewebes gegenüber dem gesunden Gewebe führt.

Sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen präsentieren Teile ihres Proteingehalts auf ihrer Zelloberfläche. Diese kurzen, präsentierten Proteinteile werden auch Peptide genannt. Immunzellen überprüfen regelmäßig die Peptide auf den Oberflächen der Proteine. Wenn die Peptide als fremd erkannt werden, wird das Immunsystem aktiviert. Die Tumorpeptide, also die Neoantigene, sind für das Immunsystem fremd. Daher korreliert eine höhere Mutationslast des Tumors mit mehr Mutationen und somit auch mit mehr Neoantigenen, die vom Immunsystem als fremd erkannt werden. Bei einer höheren Mutationslast des Tumors wird also das Immunsystem leichter aktiviert.

Ein weiterer immuntherapeutischer Biomarker ist die Mikrosatelliteninstabilität („microsatellite instability“, MSI). Die Mikrosatelliteninstabilität zeigt die Anzahl der Mutationen in sogenannten Satelliten-Regionen an. Bei diesen Regionen handelt es sich um spezielle Wiederholungssequenzen in der DNA. Die Satelliten-Regionen der DNA sind der Hauptbestandteil der funktionellen Zentromere und bilden die Hauptstruktur des Heterochromatins. Ein gestörter DNA-Mismatch-Repair-Mechanismus, kurz MMR, kann zu einer genetischen Hypermutationsfähigkeit in den Satelliten-Regionen führen, was eine Mikrosatelliteninstabilität zur Folge hat. Die Mikrosatelliteninstabilität wird bei einem niedrigen MSI-Score als stabil und bei einem hohen MSI-Score als instabil eingestuft.

Zellen, die ein homologes Rekombinationsdefizit („homologous recombination deficiency“, HRD) aufweisen, besitzen einen gestörten homologen Rekombinationsweg (HR), welcher eine wichtige Rolle in der Karzinogenese und der Tumorprogression spielt. Der HRD-Status einer Zelle kann ausschlaggebend für die Wahl der Behandlung sein, da HRD-positive Tumore zum Beispiel sensitiv für PARP-Inhibitoren sind. Daher kann die Bestimmung des HR-Status eines Tumors essenziell für die Wahl der Behandlung sein.