{"id":79718,"date":"2025-03-06T10:00:47","date_gmt":"2025-03-06T09:00:47","guid":{"rendered":"https:\/\/cegat.com\/?p=79718"},"modified":"2025-03-06T08:19:20","modified_gmt":"2025-03-06T07:19:20","slug":"der-hrd-wert-und-seine-bedeutung-fuer-tumortherapien","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cegat.com\/de\/der-hrd-wert-und-seine-bedeutung-fuer-tumortherapien\/","title":{"rendered":"Der HRD-Wert und seine Bedeutung f\u00fcr Tumortherapien"},"content":{"rendered":"

Doppelstrangbr\u00fcche (DSB) in der DNA kommen zwischen 10- und 50-mal pro Zelle pro Tag vor, abh\u00e4ngig vom Zellzyklus und dem Gewebetyp. Es gibt zwei Mechanismen, um diese hoch-toxischen Doppelstrangbr\u00fcche zu reparieren: Die homologe Rekombination (\u201ehomologous recombination\u201c, HR) und die nicht-homologe Endverkn\u00fcpfung (\u201enon-homologous end joining\u201c, NHEJ). Die homologe Rekombination ist ein Reparaturweg mit hoher Genauigkeit, in der die urspr\u00fcngliche DNA-Sequenz wiederhergestellt wird. Hierf\u00fcr wird eine passende Vorlage des DNA-Stranges f\u00fcr den Reparaturprozess verwendet. Im Gegensatz dazu ist die nicht-homologe Endverkn\u00fcpfung ein fehleranf\u00e4lliger Reparaturweg, denn die losen Enden eines Doppelstrangbruchs werden einfach zusammengef\u00fcgt. Die urspr\u00fcngliche DNA-Sequenz wird bei diesem Reparaturweg also nicht erhalten.<\/p>\n

Wenn der HR-Reparaturmechanismus nicht einwandfrei funktioniert, dann k\u00f6nnen Doppelstrangbr\u00fcche nur mit der fehleranf\u00e4lligen nicht-homologen Endverkn\u00fcpfung repariert werden. Dieser Reparaturmechanismus f\u00fchrt allerdings zur erh\u00f6hten genomischen Instabilit\u00e4t, da sich Mutationen immer weiter anh\u00e4ufen. Die genomische Instabilit\u00e4t und Mutationen geh\u00f6ren zu den Kennzeichen von Krebs (\u201ehallmarks of cancer\u201c). Daher k\u00f6nnen Zellen mit dysfunktionalem HR-Reparaturmechanismus eine elementare Rolle bei der Karzinogenese und dem Voranschreiten der Krebserkrankung spielen. Ein dysfunktionaler HR-Reparaturmechanismus ist auch als homologes Rekombinationsdefizit (\u201chomologous recombination deficiency\u201c, HRD) bekannt. Der HRD-Status einer Zelle, ob der HR-Reparaturmechanismus also funktionsf\u00e4hig ist oder nicht \u2013 kann f\u00fcr therapeutische Interventionen entscheidend sein.<\/p>\n

Wenn man den HRD-Status einer Krebszelle bestimmt, sollten zwei Aspekte ber\u00fccksichtigt werden. Ein Grund f\u00fcr das HR-Defizit sind Mutationen in den Genen \u201ebreast cancer susceptibility genes 1 and 2\u201c (BRCA1<\/em> und BRCA2<\/em>). Diese beiden Gene spielen eine entscheidende Rolle im Reparaturmechanismus der homologen Rekombination. Wenn Mutationen die Funktion dieser Gene beeintr\u00e4chtigen, kann unter Umst\u00e4nden auch der HR-Reparaturmechanismus nicht mehr m\u00f6glich sein. Dann bleibt nur noch die fehleranf\u00e4llige nicht-homologe Endverkn\u00fcpfung. Wie bereits erw\u00e4hnt erh\u00f6ht dieser Reparaturweg die genomische Instabilit\u00e4t, da sich Mutationen anh\u00e4ufen. Die Bewertung der genomischen Instabilit\u00e4t ist der zweite Aspekt des HRD-Status. Zusammen mit der genomischen Instabilit\u00e4t sind umfangreiche, strukturelle Neuanordnungen oder Anomalien, wie zum Beispiel der Verlust der Heterozygotie (\u201eloss of heterozygosity\u201c; LOH), umfangreiche Zustands\u00fcberg\u00e4ngen (\u201elarge-scale state transitions\u201c, LSTs) oder allelische Imbalancen der Telomere (\u201etelomeric allelic imbalances\u201c, TAIs), messbare genomische Ver\u00e4nderungen. Mutationen in BRCA1<\/em> oder BRCA2<\/em> sind Ursachen der HRD, wohingegen die genomische Instabilit\u00e4t die messbare Konsequenz des HR-Defizits ist, welche als HRD-Wert angegeben werden kann. Der HRD-Status einer Zelle \u2013 ob sie HRD-positiv oder -negativ ist \u2013 h\u00e4ngt von der Technik ab, mit welcher der HRD-Wert bestimmt wurde. Die Techniken unterscheiden sich und k\u00f6nnen nicht direkt miteinander vergleichen werden, da sie auf unterschiedlichen klinischen Validierungsstudien basieren. In der klinischen Praxis werden unterschiedliche Grenzwerte definiert, mithilfe welcher der HRD-Status vom HRD-Wert abgeleitet wird.<\/p>\n

Da nun klarer ist, wie der HRD-Status einer Zelle oder eines Tumors bestimmt werden kann, k\u00f6nnen wir uns auf seine Bedeutung f\u00fcr die m\u00f6glichen Behandlungsoptionen konzentrieren. HRD-positive Tumore sind sensitiv f\u00fcr PARP-Inhibitoren. PARP ist die Poly-(Adenosin-Diphosphat [ADP]-Ribose) Polymerase. Sie spielt eine elementare Rolle im Reparaturmechanismus von Einzelstrangbr\u00fcchen. Wenn PARP inhibiert wird, dann k\u00f6nnen Einzelstrangbr\u00fcche nicht mehr ad\u00e4quat repariert werden, was zu Doppelstrangbr\u00fcchen f\u00fchrt. HRD-positive Zellen sind nicht in der Lage, diese Doppelstrangbr\u00fcche korrekt mit der homologen Rekombination zu reparieren, wodurch sich Mutationen und genomische Instabilit\u00e4ten anh\u00e4ufen, was letztendlich zum Tod der Zelle f\u00fchrt. HRD-negative Zellen, wie normale, gesunde Zellen, haben ein funktionsf\u00e4higes HR-Reparatursystem und k\u00f6nnen die Doppelstrangbr\u00fcche ordentlich reparieren, was zum \u00dcberleben der Zelle f\u00fchrt. Diese Zellen besitzen die F\u00e4higkeit zur homologen Rekombination (\u201ehomologus recombination proficient\u201c, HRP). PARP-Inhibitoren sind als Therapieoption bei Eierstock-, Brust-, Bauchspeicheldr\u00fcsen- und Prostatakrebs mit HRD-positiven Tumoren zugelassen. Die Bestimmung des HR-Status eines Tumors kann also essenziell f\u00fcr die Therapieentscheidung sein.<\/p>\n<\/div>

\"Die<\/a><\/span><\/div><\/div>

Abbildung 1 | Ein Defizit der homologen Rekombinationsreparatur hat Konsequenzen f\u00fcr Krebsbehandlungen.<\/strong> Die Verwendung von PARP-Inhibitoren kann in Zellen mit Einzelstrangbr\u00fcchen zu Doppelstrangbr\u00fcchen f\u00fchren. In normalen Zellen werden diese Doppelstrangbr\u00fcche durch den homologen Rekombinations-Reparaturmechanismus (HRR) repariert, was zum \u00dcberleben der Zelle f\u00fchrt. In Tumorzellen, welche Mutationen in den BRCA1<\/em> und BRCA2<\/em> Genen und folglich ein Defizit in der homologen Rekombinationsreparatur (HRD) haben, k\u00f6nnen die Doppelstrangbr\u00fcche nur durch die nicht-homologe Endverkn\u00fcpfung repariert werden, was zur Anh\u00e4ufung von Mutationen und letztendlich zum Zelltod f\u00fchrt.<\/p>\n<\/div><\/div><\/div><\/div><\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":25,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[203,210],"tags":[],"class_list":["post-79718","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-dna-de","category-analysen"],"yoast_head":"\nDer HRD-Wert und seine Bedeutung f\u00fcr Tumortherapien<\/title>\n<meta name=\"description\" content=\"Erfahren Sie mehr \u00fcber den HRD-Wert, wie man diesen bestimmen kann und seine Bedeutung f\u00fcr 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