{"id":77570,"date":"2024-11-28T10:00:54","date_gmt":"2024-11-28T09:00:54","guid":{"rendered":"https:\/\/cegat.com\/?p=77570"},"modified":"2024-11-26T10:25:59","modified_gmt":"2024-11-26T09:25:59","slug":"varianten-allelfrequenz","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cegat.com\/de\/varianten-allelfrequenz\/","title":{"rendered":"Varianten-Allelfrequenz"},"content":{"rendered":"

Ein Allel ist eine Genvariante an einer bestimmten genomischen Position. Allelfrequenzen spielen eine wichtige Rolle bei genetischen Variationen. In der Populationsgenetik geben Allelfrequenzen die H\u00e4ufigkeit eines Allels in einer bestimmten Population an. Ein Beispiel hierf\u00fcr ist die H\u00e4ufigkeit der AB0 Allele, die f\u00fcr die verschiedenen Blutgruppen verantwortlich sind. Die Allelfrequenz wird berechnet als Bruchzahl oder Prozentzahl, wobei die H\u00e4ufigkeit, mit der das betreffende Allel in der Population beobachtet wird, im Z\u00e4hler steht und die Populationsgr\u00f6\u00dfe im Nenner. In unserem Beispiel in Abbildung 1 besteht die Population aus 50 Individuen, von welchen 6 das betreffende Allel tragen. Das ergibt eine Allelfrequenz von 12 %. Wenn die Allelfrequenz einer Variante \u00fcber einem bestimmten Schwellenwert liegt, h\u00e4ufig \u00fcber 1 %, dann wird diese Variante als Einzelnukleotidpolymorphismus (\u201esingle nucleotide polymorphism\u201c, SNP) und nicht als pathognomonisch relevante Variante eingestuft. Das bedeutet, dass die Variante nicht charakteristisch f\u00fcr eine bestimmte Erkrankung ist. Informationen \u00fcber Allelfrequenzen in bestimmten Populationen k\u00f6nnen in geeigneten Datenbanken gefunden werden, wie zum Beispiel der \u201esingle nucleotide polymorphism database (dbSNP)\u201c.<\/p>\n<\/div>

Die Allelfrequenz in der Molekularpathologie unterscheidet sich ma\u00dfgeblich von der Allelfrequenz in der Populationsgenetik. Die Allelfrequenz in der
\nMolekularpathologie konzentriert sich auf Next-Generation-Sequencing (NGS)-Analysen und dem Anteil der nachgewiesen mutierten Allele. Diese Allelfrequenz wird auch Varianten-Allelfrequenz (\u201evariant allele frequency\u201c, VAF), Varianten-Allelanteil (\u201evariant allle fraction\u201c, VAF) oder H\u00e4ufigkeit der mutierten Allele (\u201emutant allele frequency\u201c, MAF) genannt. Die VAF wird berechnet als Anzahl der mutierten Molek\u00fcle im Verh\u00e4ltnis zur Gesamtzahl der Wildtyp-Molek\u00fcle an einer bestimmten Stelle im Genom. In unserem Beispiel in Abbildung 1 tragen 6 der 50 Molek\u00fcle die betreffende Mutation. Dies f\u00fchrt zu einer VAF von 12 %.<\/p>\n

Die VAF kann verwendet werden, um den Ursprung einer Variante zu bestimmen. F\u00fcr Keimbahnvarianten werden Varianten-Allelfrequenzen von 50 % f\u00fcr heterozygote Varianten und 100 % f\u00fcr homozygote Varianten erwartet. Varianten-Allelfrequenzen zwischen weniger als 1 % und 50 % k\u00f6nnen auf Mosaik-Mutationen hinweisen. Beim Mosaizismus besitzen nicht alle Keimbahnzellen den gleichen genetischen Aufbau, da pathologische Ver\u00e4nderungen erst nach der Befruchtung stattfinden. Dies f\u00fchrt zu so-genannten postzygotischen Mutationen.<\/p>\n<\/div><\/div><\/div>

\"Allelfrequenz<\/a><\/span><\/div><\/div>

Abbildung 1 | Allelfrequenz und Varianten-Allelfrequenz.<\/strong>
\nDie Allelfrequenz in der Populationsgenetik wird klar von der Varianten-Allelfrequenz (VAF) in der Molekularpathologie unterschieden.<\/p>\n<\/div><\/div><\/div><\/div>

Im Fall von Tumoranalysen, in denen keine entsprechende Normalgewebsprobe vorhanden ist, kann die VAF verwendet werden, um Schlussfolgerungen dar\u00fcber anzustellen, ob eine Variante von somatischen Zellen stammt oder von den Eltern vererbt wurde. Das ist besonders interessant bei Fl\u00fcssigbiopsie-Analysen. Bei physiologischen Vorg\u00e4ngen, wie zum Beispiel der Apoptose oder Nekrose von Zellen, sowie der Sekretion, wird zellfreie DNA (\u201ecell-free DNA\u201c, cfDNA) von normalem Gewebe und von Tumoren stammend (\u201etumor-derived DNA\u201c, ctDNA) in den Blutkreislauf freigesetzt. Diese DNA kann in Fl\u00fcssigbiopsie-Ans\u00e4tzen eingefangen, sequenziert und analysiert werden \u2013 und die VAF kann dabei helfen, den Ursprung einer Variante zu bestimmen. Da zellfreie DNA w\u00e4hrend physiologischen Vorg\u00e4ngen freigesetzt wird, bietet die Analyse dieses genomischen Materials einen umfassenderen Blick \u00fcber die Heterogenit\u00e4t eines Tumors und seiner potenziellen Metastasen im Vergleich zu Analysen von Tumor-Gewebebiopsien. Zus\u00e4tzlich hat zellfreie DNA eine relativ kurze Halbwertszeit von ungef\u00e4hr zwei Stunden. Daher k\u00f6nnen Fl\u00fcssigbiopsie-Analysen als \u201eEchtzeit\u201c-Betrachtung des genetischen Tumorstatus betrachtet werden.<\/p>\n

Die Menge der zellfreien DNA-Fragmente im peripheren Blutkreislauf ist allerdings begrenzt. Zus\u00e4tzlich ist der Anteil der Tumormolek\u00fcle innerhalb der bereits begrenzten Menge an zellfreier DNA noch geringer. Dieser Anteil \u00e4ndert sich auch abh\u00e4ngig von der Krebsart, seinem Stadium und seiner Lage. Daher kann die VAF bis auf 0,1 % sinken. Bei solch niedrigen VAFs ist es schwierig zu unterscheiden, ob eine Variante von einem Tumor abstammt oder ob es sich um eine intrinsische Fehlerrate des NGS-Prozesses handelt, wie sie zum Beispiel bei der Vorbereitung der Library, der Formierung von Clustern oder der Sequenzierung
\nselbst, vorkommt. Daher hat jeder Ansatz eine Nachweisgrenze (\u201elimit of detection\u201c, LOT). Bis zu diesem Limit k\u00f6nnen VAFs bestimmt und von intrinsischen Fehlern unterschieden werden. Daher m\u00fcssen das Protokoll f\u00fcr Fl\u00fcssigbiopsien und die anschlie\u00dfenden Analysen sorgsam ausgew\u00e4hlt werden, um die VAFs eines Tumors zuverl\u00e4ssig zu bestimmen.<\/p>\n<\/div><\/div><\/div><\/div><\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":18,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[203,210],"tags":[],"class_list":["post-77570","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-dna-de","category-analysen"],"yoast_head":"\nVarianten-Allelfrequenz<\/title>\n<meta name=\"description\" content=\"Erfahren Sie mehr \u00fcber Allelfrequenzen und VAFs, ihre Bedeutung in der Populationsgenetik und Molekularpathologie.\" \/>\n<meta name=\"robots\" content=\"index, follow, max-snippet:-1, max-image-preview:large, max-video-preview:-1\" \/>\n<link rel=\"canonical\" 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