{"id":6987,"date":"2022-11-03T15:08:28","date_gmt":"2022-11-03T14:08:28","guid":{"rendered":"https:\/\/genomik-tuebingen.de\/?p=6987"},"modified":"2024-06-17T14:47:25","modified_gmt":"2024-06-17T12:47:25","slug":"studien-bestaetigen-alleinige-untersuchung-von-tumorgewebe-ohne-normalgewebsvergleich-kann-zu-fehldiagnosen-und-falschen-therapieentscheidungen-fuehren","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cegat.com\/de\/studien-bestaetigen-alleinige-untersuchung-von-tumorgewebe-ohne-normalgewebsvergleich-kann-zu-fehldiagnosen-und-falschen-therapieentscheidungen-fuehren\/","title":{"rendered":"Studien best\u00e4tigen: Alleinige Untersuchung von Tumorgewebe ohne Normalgewebsvergleich kann zu Fehldiagnosen und falschen Therapieentscheidungen f\u00fchren"},"content":{"rendered":"

Internationale Experten sind sich einig: F\u00fcr eine Tumordiagnostik sollten Tumorgewebe und Normalgewebe untersucht und verglichen werden. Die alleinige Untersuchung von Tumorgewebe kann zu Fehldiagnosen f\u00fchren.<\/p>\n

Diesen Ansatz verfolgt CeGaT seit 10 Jahren. Bei Tumor-Analysen werden immer Tumor- und Normalgewebe untersucht und verglichen. Nur so k\u00f6nnen somatische (tumorspezifische) von Keimbahnvarianten (vererbte Varianten) sicher unterschieden werden. Darauf aufbauend wird ein medizinischer Befund erstellt. Der Befund von CeGaT weist nicht nur die tumorspezifischen Varianten und ggf. relevante Keimbahnver\u00e4nderungen auf. Er gibt auch immer konkrete Scores f\u00fcr TMB, MSI und HRD an. Tumorspezifische Therapieempfehlungen sind ebenso selbstverst\u00e4ndlich wie Zulassungsinformationen \u00fcber die Medikamente und eine Darstellung der betroffenen Pathways.<\/p>\n

Das Wissen um tumorspezifische Varianten ist essenziell f\u00fcr eine Therapieempfehlung. Werden diese nicht korrekt bestimmt, da nur Tumorgewebe untersucht wurde, kann es passieren, dass Therapien vorgeschlagen werden, die auch gesunde Zellen angreifen. Zudem kann die Gesamtanzahl der Ver\u00e4nderungen im Tumor (TMB) nicht korrekt bestimmt werden, was die Indikation f\u00fcr Immuntherapien erschwert.<\/p>\n

Die folgenden aktuellen Studien best\u00e4tigen uns in unserem Vorgehen:<\/p>\n

TMB (Tumor Mutational Burden) \u2013 \u00dcbersch\u00e4tzung durch fehlenden Abgleich mit Normalgewebe<\/h3>\n

Nassar et al. 20221 <\/sup><\/a>haben gezeigt, dass die Sequenzierung von Tumorgewebe allein zu \u00fcbersch\u00e4tzten TMB-Werten f\u00fchren kann. Das gilt insbesondere, aber nicht nur, bei nicht-europ\u00e4ischen Patientinnen und Patienten. Grund f\u00fcr diese TMB-\u00dcbersch\u00e4tzung ist ein fehlender Abgleich der Sequenzierdaten des Tumors mit denen des Normalgewebes der erkrankten Person: In Tumor-only-Panels erfolgt die Identifizierung der Keimbahnvarianten durch einen bioinformatischen Abgleich mit Referenzdaten (z. B. GnomAD), die \u00fcberwiegend auf Daten von europ\u00e4isch-st\u00e4mmigen Patientinnen und Patienten basieren. Asiatisch- oder afrikanisch-st\u00e4mmige Menschen sind darin unterrepr\u00e4sentiert, sodass Keimbahnvarianten f\u00e4lschlich den somatischen und damit tumorspezifischen Varianten zugeordnet werden. Damit wird zudem h\u00e4ufig die Erblichkeit einer Tumorerkrankung \u00fcbersehen.<\/p>\n

Als Konsequenz ist eine humangenetische Beratung der Patientinnen und Patienten und ggf. der Familienmitglieder \u00fcber die vorliegende famili\u00e4re Pr\u00e4disposition nicht m\u00f6glich. Zudem k\u00f6nnen notwendige Fr\u00fcherkennungsuntersuchungen nicht angeboten werden, was zu einer vermeidbaren Sp\u00e4terkennung einer Krebserkrankung bei Familienangeh\u00f6rigen f\u00fchren kann.<\/p>\n

Dar\u00fcber hinaus konnten Nasser et al. zeigen, dass die abstammungsbedingte Verzerrung bei der TMB-Klassifizierung sich direkt im Behandlungserfolg niederschl\u00e4gt. Patientinnen und Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom und \u00fcbersch\u00e4tzten TMB-Werten zeigten kein verbessertes \u00dcberleben nach einer Immun-Checkpoint-Behandlung (ICI) im Gegensatz zu Patientinnen und Patienten, deren TMB-Werte dank Tumor-Normal-Abgleich korrekt eingesch\u00e4tzt wurde. Durch einen Tumor-Normal-Abgleich k\u00f6nnten hier ICI-Therapien mit Nebenwirkungen ohne Effekt auf den Tumor vermieden und passende Therapieformen ohne Zeitverlust direkt angewandt werden.<\/p>\n

Um eine TMB-Fehleinsch\u00e4tzung zu vermeiden, pl\u00e4dieren die Autorinnen und Autoren daf\u00fcr, Sequenzierungen von Tumor- und Normalgewebe durchzuf\u00fchren.<\/p>\n

Tumor-Normalgewebe-Abgleich hilft bei der Interpretation von pathogenen Keimbahnmutationen<\/h3>\n

Srinivasan et al. 20212<\/sup><\/a> haben in einer Studie mit mehr als 17.000 Patientinnen und Patienten untersucht, inwieweit Krebserkrankungen, die bei Patientinnen und Patienten mit vererbten pathogenen und damit potenziell krankheitsausl\u00f6senden Varianten auftreten, tats\u00e4chlich durch einen Keimbahndefekt verursacht werden. Ihre umfassenden Analysen von Tumor- und Normalgewebe deuten darauf hin, dass das blo\u00dfe Vorhandensein einer Keimbahnmutation selbst bei einer kanonischen\/h\u00e4ufig vorkommenden Krebsart nicht bedeutet, dass der Tumor durch das ver\u00e4nderte Keimbahnallel hervorgerufen oder prim\u00e4r angetrieben wird. Vielmehr sind unter anderem die Penetranz einer Keimbahnver\u00e4nderung in einem bestimmten Gen, die Zygosit\u00e4t von Ver\u00e4nderungen und das Vorhandensein eines somatischen \u201esecond hit\u201c wichtige Determinanten. Diese Fehleinsch\u00e4tzung kann zu komplett ineffizienten Therapievorschl\u00e4gen f\u00fchren. Beispiel w\u00e4re eine BRCA1-<\/em>Mutation, die den Tumor nicht ausgel\u00f6st hat, sondern rein zuf\u00e4llig vorliegt. Ein Tumor-Normalgewebsvergleich zeigt dies eindeutig durch Fehlen einer HRD (homologen Rekombinationsdefizienz). Eine PARP-Inhibition w\u00fcrde nicht wirksam sein.<\/p>\n

Um ein komplettes Bild eines Tumors zu erhalten und die Rolle der Keimbahnvarianten in der Krankheitspathogenese bestimmen zu k\u00f6nnen sowie somatische Ver\u00e4nderungen als Treiber in einem bestimmten Tumor zu identifizieren, ist es daher notwendig, die somatischen Ver\u00e4nderungen durch einen Vergleich von Tumor- und Normalgewebe zu identifizieren und in die Interpretation der Keimbahnvarianten einzubeziehen. Nur in der Gesamtschau l\u00e4sst sich sicher sagen, was einen Tumor wirklich antreibt und damit auch, was ein individuell erfolgsversprechendes therapeutisches molekulargenetisches Ziel darstellt.<\/p>\n

Fazit<\/h3>\n

Beide Studien unterstreichen die Notwendigkeit eines Vergleichs von Tumor- und Normalgewebe, um f\u00fcr die Patientin oder den Patienten erfolgsversprechende Therapieempfehlungen erarbeiten zu k\u00f6nnen.<\/p>\n

Dar\u00fcber hinaus wird sichergestellt, dass familienrelevante Keimbahnvarianten nicht \u00fcbersehen werden und diese dadurch in der Patientenbetreuung bzw. der genetischen Beratung ber\u00fccksichtig werden k\u00f6nnen. Nur so k\u00f6nnen bei Nachweis einer erblichen Variante m\u00f6gliche Konsequenzen f\u00fcr die Betroffenen selbst und weitere Familienmitglieder adressiert werden.<\/p>\n

1<\/sup>Nassar et al. (2022). Cancer Cell 40, 1161\u20131172.<\/em>
\n2<\/sup>Srinivasan, P., Bandlamudi, C., Jonsson, P.\u00a0et al. (2021). The context-specific role of germline pathogenicity in tumorigenesis. Nat Genet 53, 1577\u20131585.<\/em><\/p>\n<\/div>

Erfahren Sie mehr!<\/span><\/a><\/div><\/div><\/div><\/div><\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":18,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[112,51],"tags":[],"class_list":["post-6987","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-news","category-tumor-diagnostik"],"yoast_head":"\nStudien best\u00e4tigen: Alleinige Untersuchung von Tumorgewebe ohne Normalgewebsvergleich kann zu Fehldiagnosen und falschen Therapieentscheidungen f\u00fchren<\/title>\n<meta name=\"description\" content=\"F\u00fcr eine Tumordiagnostik sollten Tumor- und Normalgewebe untersucht und verglichen werden, ansonsten kann es zu Fehldiagnosen f\u00fchren.\" \/>\n<meta name=\"robots\" content=\"index, follow, max-snippet:-1, max-image-preview:large, max-video-preview:-1\" \/>\n<link rel=\"canonical\" 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