Bei Mutationen ändert sich die Nukleinsäuresequenz eines Organismus. Es gibt zahlreiche Gründe für Mutationen. Sie können zum Beispiel durch chemische Substanzen oder Strahlung hervorgerufen werden. Mutationen können aber auch spontan entstehen, zum Beispiel durch fehleranfällige Prozesse bei der Zellreplikation. Vor allem wenn mehrere Gene für das Zellwachstum, die Differenzierung, die Zellteilung oder das Überleben der Zelle durch Mutationen verändert sind, kann eine normale Zelle zu einer Krebszelle werden. Die Anzahl der Mutationen in einer Krebszelle wird dann als Tumormutationslast („tumor mutational burden“, kurz TMB) bezeichnet. Diese Zahl wird als Mutationen pro Megabase (Mut/Mb) angegeben.
Somatische Mutationen sind die Mutationen, die nur in Tumorzellen, aber nicht im normalen, gesunden Gewebe vorkommen. Der TMB-Wert ist ein vielversprechender, prädiktiver Biomarker, der die Anzahl der somatischen Mutationen in einem Tumor angibt. Einige Krebsarten, wie zum Beispiel das Ewing-Sarkom oder die akute myeloische Leukämie (AML), haben recht niedrige Mutationsraten. Andere Tumorarten hingegen, wie zum Beispiel Melanome oder Plattenepithelzellkarzinome der Lunge, haben hohe Mutationsraten. Tumor können also als niedrig-, mittel- oder hoch-mutiert eingruppiert werden – basierend auf niedrigen, mittleren oder hohen TMB-Werten. Der TMB-Wert eines Tumors kann darüber hinaus bei der Planung der Behandlungsstrategie helfen. Erfolgsversprechende Krebsbehandlungen zielen darauf ab, nur die Krebszellen zu schädigen, während die normalen, gesunden Zellen unbeeinflusst bleiben. Die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist ein vielversprechender Ansatz, bei der veränderte Krebszellen gezielt angegriffen werden. Um die Funktionsweise dieser Therapie zu verstehen, müssen wir zunächst verstehen, wie das Immunsystem aktiviert werden kann.
Sowohl Tumorzellen als auch normale, gesunde Zellen präsentieren Teile ihrer Proteine auf der Zelloberfläche. Diese Proteinteile werden auch Peptide genannt. Eine Tumorzelle mit vielen Mutationen hat eine höhere Anzahl an veränderten Proteinen, die auch Neoantigene genannt werden. Diese Neoantigene unterscheiden sich von ihren gesunden Gegenstücken. Wenn diese Tumor-Neoantigene nun auf den Zelloberflächen der Tumorzellen präsentiert werden, werden sie vom Immunsystem als fremde Peptide erkannt, da sie sich zu sehr von den bekannten Proteinen der gesunden Zellen unterscheiden. Infolgedessen wird das Immunsystem aktiviert. Je mehr Mutationen in einem Tumor vorkommen, desto mehr Neoantigene werden auf der Zelloberfläche präsentiert. Mit steigender Anzahl an präsentierten Neoantigenen steigt die Wahrscheinlichkeit, dass das Immunsystem aktiviert wird (siehe Abbildung 1).
Abbildung 1 | TMB-Wert als prädiktiver, immuntherapeutischer Biomarker. Krebszellen mit niedrigem TMB-Wert haben wenige somatische Mutationen (farbig markierte Basen). Die Mutationen können zu veränderten Proteinen führen, die auf der Zelloberfläche als Neoantigene präsentiert werden. Diese können von Immunzellen erkannt werden. Zellen mit hohem TMB-Wert haben zahlreiche Mutationen, was zu einer hohen Anzahl an Neoantigenen führt. Mehr Neoantigene erhöhen die Chance, dass mindestens eines das Immunsystem aktiviert.
Da hohe Mutationsraten mit einem hohen TMB-Wert korrelieren, kann der TMB-Wert als vielversprechender, prädiktiver Biomarker für Immuntherapien verwendet werden. Im Gegensatz dazu kann ein niedriger TMB-Wert darauf hindeuten, dass Immunzellen Schwierigkeiten haben könnten, Krebszellen zu identifizieren. Immuncheckpoints sind Proteine, die verhindern sollen, dass die Immunantwort zu stark ist. Allerdings nutzen auch einige Krebszellen die Immuncheckpoints, um den T-Zellen – und somit dem Immunsystem – zu entkommen. Werden diese Immuncheckpoints nun inhibiert, dann kann das Immunsystem besser und gezielter die erkannten Krebszellen eliminieren.
Daher kann die Bestimmung des TMB-Werts mittels der Sequenzierung des gesamten Exoms („whole exome sequencing“, WES) dabei helfen, die Patienten mit einem hohen TMB-Wert zu identifizieren, die vermutlich von einer Immuntherapie profitieren werden.