Die hereditäre tubulointerstitielle Nierenerkrankung (ADTKD), die durch MUC1-Mutationen verursacht wird, ist weltweit eine der am meisten unterdiagnostizierten genetischen Nierenerkrankungen. Der Grund: Über 99 Prozent der pathogenen MUC1-Varianten befinden sich in der VNTR-Domäne (Variable Number Tandem Repeat) des Exons 2, die für standardmäßige Short-Read-NGS-Ansätze nicht zugänglich ist.¹ Infolgedessen bleiben viele Patientinnen und Patienten trotz genetischer Tests undiagnostiziert.²
CeGaT schließt diese diagnostische Lücke: Bei entsprechender Indikation ist unsere VNTR-Analyse von MUC1 jetzt Teil aller diagnostischen Panels und ExomeXtra®-Tests.
Die diagnostische Herausforderung
MUC1-assoziierte ADTKD wird typischerweise durch Frameshift-Varianten im VNTR-Bereich von Exon 2 verursacht. Aufgrund der repetitiven und ausgedehnten Struktur können diese Varianten mit herkömmlicher Short-Read-Sequenzierung nicht nachgewiesen werden. Infolgedessen erhalten betroffene Patientinnen und Patienten oft unklare Befunde und keine genaue Diagnose.
Der Nachweis pathogener MUC1-Varianten beendet lange diagnostische Odysseen und ermöglicht eine angemessene klinische Behandlung. Die gesicherte Diagnose unterstützt die Risikobewertung im Hinblick auf eine Nierentransplantation und erlaubt genetische Beratung sowie Testung von gefährdeten Familienangehörigen.
Klinische Indikation
MUC1-assoziierte ADTKD sollte in folgenden Fällen in Betracht gezogen werden:
- ungeklärte chronischer Nierenerkrankung (CKD) und autosomal-dominante Vererbung
- langsam fortschreitender Verlust der Nierenfunktion
- unauffälliges Urinsediment (keine Hämaturie und Proteinurie)
- negativer oder nicht eindeutiger vorheriger genetischer Test
Fallbeispiel: diagnostische Abklärung durch VNTR-Analyse
Ein 50-jähriger männlicher Patient mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium IV und positiver Familienanamnese hatte zuvor keine eindeutigen Ergebnisse aus üblichen genetischen Tests erhalten. Mithilfe der VNTR-Analyse identifizierte CeGaT eine pathogene Frameshift-Variante (dupC) im MUC1-VNTR-Bereich und stellte damit eine definitive Diagnose von ADTKD. Das Ergebnis ermöglichte eine gezielte klinische Behandlung und genetische Beratung für gefährdete Familienmitglieder.
CeGaTs diagnostische Lösung
CeGaT kombiniert seine hauseigene ExomeXtra®-Anreicherung mit dem VNTyper-Tool, um pathogene Varianten innerhalb der MUC1-VNTR-Region zu erkennen. Die identifizierten Varianten werden mit etablierten SNaPshot-Assays bestätigt. Dieser Workflow gewährleistet eine hohe analytische Zuverlässigkeit und ermöglicht fundierte klinische Entscheidungen.
ExomeXtra® vereint die Vorteile der Exom-Diagnostik (WES, whole exome sequencing) und der Genom-Diagnostik (WGS, whole genome sequencing) mit einer array-CGH-ähnlichen Auflösung zum Nachweis von Kopienzahlvarianten (CNVs) in einem einzigen Test.
- Kirby, A. et al. Mutations causing medullary cystic kidney disease type 1 lie in a large VNTR in MUC1 missed by massively parallel sequencing. Nature genetics 2013 Mar;45(3):299-303. doi: 10.1038/ng.2543. Epub 2013 Feb 10.
- Bleyer, A. J. et al. Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease – MUC1. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2013 Aug 15 [updated 2021 Oct 21].